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Kontrolle der Bewegung magnetischer Eisenoxid-Nanopartikel zur gezielten Verabreichung von Zytostatika
Autor Toropova Y, Korolev D, Istomina M, Shulmeyster G, Petukhov A, Mishanin V, Gorshkov A, Podyacheva E, Gareev K, Bagrov A, Demidov O
Yana Toropova,1 Dmitry Korolev,1 Maria Istomina,1,2 Galina Shulmeyster,1 Alexey Petukhov,1,3 Vladimir Mishanin,1 Andrey Gorshkov,4 Ekaterina Podyacheva,1 Kamil Gareev,2 Alexei Bagrov,5 Oleg Demidov6,71Almasov Nationales Medizinisches Forschungszentrum des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation, St. Petersburg, 197341, Russische Föderation; 2 Elektrotechnische Universität St. Petersburg „LETI“, St. Petersburg, 197376, Russische Föderation; 3 Zentrum für personalisierte Medizin, Almazov Staatliches Medizinisches Forschungszentrum, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, St. Petersburg, 197341, Russische Föderation; 4FSBI „Influenza-Forschungsinstitut benannt nach A. A. Smorodintsev“, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, St. Petersburg, Russische Föderation; 5 Sechenov-Institut für Evolutionsphysiologie und Biochemie, Russische Akademie der Wissenschaften, St. Petersburg, Russische Föderation; 6 Institut für Zytologie der Russischen Akademie der Wissenschaften, St. Petersburg, 194064, Russische Föderation; 7INSERM U1231, Fakultät für Medizin und Pharmazie, Universität Bourgogne-Franche-Comté, Dijon, Frankreich. Kontakt: Yana Toropova Almazov, Nationales Medizinisches Forschungszentrum, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, St. Petersburg, 197341, Russische Föderation. Tel.: +7 981 95264800 4997069, E-Mail: [email protected] Hintergrund: Ein vielversprechender Ansatz zur Lösung des Problems der zytostatischen Toxizität ist die Verwendung magnetischer Nanopartikel (MNP) für die gezielte Wirkstofffreisetzung. Ziel: Die Studie untersucht die optimalen Eigenschaften des Magnetfelds, das MNP in vivo steuert, und bewertet die Effizienz der Magnetron-gestützten Abgabe von MNP an Maustumoren in vitro und in vivo. (MNP-ICG) wird verwendet. In-vivo-Lumineszenzintensitätsstudien wurden an Tumormäusen mit und ohne Magnetfeld am Zielort durchgeführt. Diese Studien erfolgten an einem hydrodynamischen Gerüst, das vom Institut für Experimentelle Medizin des Almazov-Staatlichen Medizinischen Forschungszentrums des russischen Gesundheitsministeriums entwickelt wurde. Ergebnis: Die Verwendung von Neodym-Magneten förderte die selektive Anreicherung von MNPs. Eine Minute nach Verabreichung von MNPs-ICG an tumortragende Mäuse reicherte sich MNPs-ICG hauptsächlich in der Leber an. Dies deutet sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit eines Magnetfelds auf den Stoffwechselweg hin. Obwohl in Anwesenheit eines Magnetfelds ein Anstieg der Fluoreszenz im Tumor beobachtet wurde, blieb die Fluoreszenzintensität in der Leber des Tieres über die Zeit unverändert. Schlussfolgerung: Dieser MNP-Typ kann in Kombination mit der berechneten Magnetfeldstärke die Grundlage für die Entwicklung einer magnetisch gesteuerten Verabreichung von Zytostatika an Tumorgewebe bilden. Schlüsselwörter: Fluoreszenzanalyse, Indocyanin, Eisenoxid-Nanopartikel, Magnetron-vermittelte Zytostatika-Verabreichung, Tumor-Targeting
Tumorerkrankungen zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Gleichzeitig steigt die Morbidität und Mortalität durch Tumorerkrankungen weiterhin an.¹ Die Chemotherapie ist nach wie vor eine der wichtigsten Behandlungsformen für verschiedene Tumoren. Daher ist die Entwicklung von Methoden zur Reduzierung der systemischen Toxizität von Zytostatika weiterhin von großer Bedeutung. Ein vielversprechender Ansatz zur Lösung dieses Problems ist der Einsatz von Nanopartikel-basierten Wirkstoffträgern für die gezielte Verabreichung. Diese ermöglichen eine lokale Anreicherung der Medikamente im Tumorgewebe, ohne deren Konzentration in gesunden Organen und Geweben zu erhöhen.² Diese Methode verbessert die Wirksamkeit und das Targeting von Chemotherapeutika im Tumorgewebe und reduziert gleichzeitig deren systemische Toxizität.
Unter den verschiedenen Nanopartikeln, die für die gezielte Verabreichung von Zytostatika in Betracht gezogen werden, sind magnetische Nanopartikel (MNPs) aufgrund ihrer einzigartigen chemischen, biologischen und magnetischen Eigenschaften, die ihre Vielseitigkeit gewährleisten, von besonderem Interesse. Daher können magnetische Nanopartikel als Heizsystem zur Behandlung von Tumoren mittels Hyperthermie (magnetische Hyperthermie) eingesetzt werden. Sie können auch als diagnostische Mittel (Magnetresonanztomographie) verwendet werden.^3-5 Durch die Nutzung dieser Eigenschaften in Kombination mit der Möglichkeit der MNP-Akkumulation in einem spezifischen Bereich mittels eines externen Magnetfelds eröffnet die gezielte Verabreichung von Arzneimitteln die Möglichkeit, ein multifunktionales Magnetronsystem zur gezielten Zytostatika-Applikation am Tumorort zu entwickeln. Ein solches System würde MNPs und Magnetfelder zur Steuerung ihrer Bewegung im Körper umfassen. In diesem Fall können sowohl externe Magnetfelder als auch magnetische Implantate, die im tumorbefallenen Körperbereich platziert werden, als Magnetfeldquelle dienen.⁶ Die erste Methode weist jedoch erhebliche Nachteile auf, darunter die Notwendigkeit spezieller Geräte für die magnetische Ausrichtung von Medikamenten und die erforderliche Schulung des Personals für die Durchführung des Eingriffs. Darüber hinaus ist diese Methode aufgrund der hohen Kosten nur begrenzt anwendbar und eignet sich lediglich für oberflächliche Tumoren nahe der Körperoberfläche. Die alternative Methode mit magnetischen Implantaten erweitert das Anwendungsgebiet dieser Technologie und ermöglicht ihren Einsatz bei Tumoren in verschiedenen Körperregionen. Sowohl einzelne Magnete als auch in intraluminale Stents integrierte Magnete können als Implantate bei Tumorschäden in Hohlorganen eingesetzt werden, um deren Durchgängigkeit zu gewährleisten. Laut unseren unveröffentlichten Forschungsergebnissen sind diese jedoch nicht ausreichend magnetisch, um die Retention von magnetischen Nanopartikeln (MNP) aus dem Blutkreislauf sicherzustellen.
Die Wirksamkeit der Magnetron-basierten Wirkstoffverabreichung hängt von vielen Faktoren ab: den Eigenschaften des magnetischen Trägers selbst und den Eigenschaften der Magnetfeldquelle (einschließlich der geometrischen Parameter von Permanentmagneten und der Stärke des von ihnen erzeugten Magnetfelds). Die Entwicklung einer erfolgreichen Technologie zur magnetisch gesteuerten Verabreichung von Zellinhibitoren erfordert die Entwicklung geeigneter magnetischer Nanopartikel-Wirkstoffträger, die Bewertung ihrer Sicherheit und die Entwicklung eines Visualisierungsprotokolls, das die Verfolgung ihrer Bewegungen im Körper ermöglicht.
In dieser Studie berechneten wir mathematisch die optimalen Magnetfeldcharakteristika zur Steuerung magnetischer Nanopartikel (MNP) als Wirkstoffträger im Körper. Die Möglichkeit der Retention von MNP durch die Blutgefäßwand unter dem Einfluss eines angelegten Magnetfelds mit diesen berechneten Charakteristika wurde in isolierten Rattenblutgefäßen untersucht. Zusätzlich synthetisierten wir Konjugate aus MNP und Fluoreszenzfarbstoffen und entwickelten ein Protokoll für deren Visualisierung in vivo. Unter In-vivo-Bedingungen wurde in einem Tumormodellmausmodell die Akkumulationseffizienz von MNP im Tumorgewebe nach systemischer Verabreichung unter dem Einfluss eines Magnetfelds untersucht.
In der In-vitro-Studie verwendeten wir die Referenz-MNP, in der In-vivo-Studie hingegen die mit Milchsäurepolyester (Polymilchsäure, PLA) beschichteten MNP, die einen Fluoreszenzfarbstoff (Indolcyanin; ICG) enthielten. MNP-ICG ist in der vorliegenden Studie enthalten; verwenden Sie in diesem Fall (MNP-PLA-EDA-ICG).
Die Synthese sowie die physikalischen und chemischen Eigenschaften von MNP wurden bereits ausführlich an anderer Stelle beschrieben. 7,8
Zur Synthese von MNPs-ICG wurden zunächst PLA-ICG-Konjugate hergestellt. Hierfür wurde ein pulverförmiges racemisches Gemisch aus PLA-D und PLA-L mit einem Molekulargewicht von 60 kDa verwendet.
Da PLA und ICG beides Säuren sind, muss zur Synthese von PLA-ICG-Konjugaten zunächst ein aminoterminierter Spacer an PLA synthetisiert werden, der die Chemisorption von ICG an den Spacer ermöglicht. Der Spacer wurde mittels Ethylendiamin (EDA), der Carbodiimid-Methode und dem wasserlöslichen Carbodiimid 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC) synthetisiert. Die Synthese des PLA-EDA-Spacers erfolgt wie folgt: Zu 2 ml einer 0,1 g/ml PLA-Chloroform-Lösung werden jeweils ein 20-facher molarer Überschuss an EDA und EDAC gegeben. Die Synthese wird in einem 15 ml Polypropylen-Reagenzglas auf einem Schüttler bei einer Geschwindigkeit von 300 min⁻¹ über 2 Stunden durchgeführt. Das Syntheseschema ist in Abbildung 1 dargestellt. Zur Optimierung des Syntheseschemas wird die Synthese mit einem 200-fachen Überschuss an Reagenzien wiederholt.
Nach Abschluss der Synthese wurde die Lösung 5 Minuten lang bei 3000 min⁻¹ zentrifugiert, um überschüssige ausgefällte Polyethylenderivate zu entfernen. Anschließend wurden 2 ml einer 0,5 mg/ml ICG-Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu den 2 ml Lösung gegeben. Die Rührgeschwindigkeit wurde für 2 Stunden auf 300 min⁻¹ eingestellt. Das Schema des erhaltenen Konjugats ist in Abbildung 2 dargestellt.
Zu 200 mg MNP wurden 4 ml PLA-EDA-ICG-Konjugat gegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang mit einem LS-220-Schüttler (LOIP, Russland) bei einer Frequenz von 300 min⁻¹ gerührt. Anschließend wurde sie dreimal mit Isopropanol gewaschen und magnetisch separiert. Mithilfe eines UZD-2-Ultraschalldispergierers (FSUE NII TVCH, Russland) wurde der Suspension 5–10 Minuten lang unter kontinuierlicher Ultraschallbehandlung Isopropanol zugegeben. Nach dem dritten Waschgang mit Isopropanol wurde der Niederschlag mit destilliertem Wasser gewaschen und in physiologischer Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 2 mg/ml resuspendiert.
Zur Untersuchung der Größenverteilung der erhaltenen magnetischen Nanopartikel (MNP) in wässriger Lösung wurde ein ZetaSizer Ultra (Malvern Instruments, UK) verwendet. Form und Größe der MNP wurden mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) mit einer JEM-1400 STEM-Feldemissionskathode (JEOL, Japan) analysiert.
In dieser Studie verwenden wir zylindrische Permanentmagnete (N35-Güteklasse; mit Nickel-Schutzbeschichtung) und die folgenden Standardgrößen (Länge der langen Achse × Zylinderdurchmesser): 0,5×2 mm, 2×2 mm, 3×2 mm und 5×2 mm.
Die In-vitro-Studie zum Transport magnetischer Nanopartikel (MNP) im Modellsystem wurde an einem hydrodynamischen Gerüst durchgeführt, das vom Institut für Experimentelle Medizin des Almazov-Staatlichen Medizinischen Forschungszentrums des russischen Gesundheitsministeriums entwickelt wurde. Das Volumen der zirkulierenden Flüssigkeit (destilliertes Wasser oder Krebs-Henseleit-Lösung) betrug 225 ml. Als Permanentmagnete wurden axial magnetisierte Zylindermagnete verwendet. Der Magnet wurde in einem Halter 1,5 mm von der Innenwand des zentralen Glasrohrs entfernt platziert, wobei sein Ende in Richtung des Rohrs (vertikal) zeigte. Die Durchflussrate der Flüssigkeit im geschlossenen Kreislauf betrug 60 l/h (entsprechend einer linearen Geschwindigkeit von 0,225 m/s). Krebs-Henseleit-Lösung wurde als zirkulierende Flüssigkeit verwendet, da sie ein Plasmaanalogon darstellt. Der dynamische Viskositätskoeffizient von Plasma liegt bei 1,1–1,3 mPa∙s. Die Menge der im Magnetfeld adsorbierten MNP wurde nach dem Experiment spektrophotometrisch anhand der Eisenkonzentration in der zirkulierenden Flüssigkeit bestimmt.
Zusätzlich wurden experimentelle Untersuchungen an einem verbesserten Strömungsmechanik-Prüfstand durchgeführt, um die relative Permeabilität von Blutgefäßen zu bestimmen. Die Hauptkomponenten der hydrodynamischen Halterung sind in Abbildung 3 dargestellt. Der hydrodynamische Stent besteht im Wesentlichen aus einem geschlossenen Kreislauf, der den Querschnitt des Modellgefäßsystems simuliert, und einem Speichertank. Die Bewegung der Modellflüssigkeit entlang der Kontur des Blutgefäßmoduls wird durch eine Peristaltikpumpe gewährleistet. Während des Experiments werden die Verdampfung und der erforderliche Temperaturbereich aufrechterhalten und die Systemparameter (Temperatur, Druck, Flüssigkeitsdurchflussrate und pH-Wert) überwacht.
Abbildung 3: Blockdiagramm des Versuchsaufbaus zur Untersuchung der Permeabilität der Karotisarterienwand. 1 – Vorratsbehälter, 2 – Peristaltikpumpe, 3 – Mechanismus zur Einleitung der MNP-haltigen Suspension in den Kreislauf, 4 – Durchflussmesser, 5 – Drucksensor im Kreislauf, 6 – Wärmetauscher, 7 – Kammer mit Behälter, 8 – Magnetfeldquelle, 9 – Ballon mit Kohlenwasserstoffen.
Die Kammer, die den Behälter enthält, besteht aus drei Behältern: einem äußeren großen Behälter und zwei kleinen Behältern, durch die die Arme des zentralen Kreislaufs verlaufen. Die Kanüle wird in den kleinen Behälter eingeführt, dieser wird auf den kleinen Behälter aufgesteckt und die Kanülenspitze mit einem dünnen Draht fest fixiert. Der Raum zwischen dem großen und dem kleinen Behälter ist mit destilliertem Wasser gefüllt, dessen Temperatur durch die Verbindung mit dem Wärmetauscher konstant bleibt. Der Raum im kleinen Behälter ist mit Krebs-Henseleit-Lösung gefüllt, um die Lebensfähigkeit der Blutgefäßzellen zu erhalten. Auch der Vorratsbehälter ist mit Krebs-Henseleit-Lösung gefüllt. Das Gaszufuhrsystem (Kohlenstoff) dient dazu, die Lösung im kleinen Behälter im Vorratsbehälter und in der Kammer, die den Behälter enthält, zu verdampfen (Abbildung 4).
Abbildung 4: Die Kammer, in der sich der Behälter befindet. 1 – Kanüle zum Absenken der Blutgefäße, 2 – Äußere Kammer, 3 – Kleine Kammer. Der Pfeil zeigt die Richtung der Modellflüssigkeit an.
Zur Bestimmung des relativen Permeabilitätsindex der Gefäßwand wurde die Karotisarterie der Ratte verwendet.
Die Zufuhr der MNP-Suspension (0,5 ml) in das System erfolgt unter folgenden Bedingungen: Das Gesamtvolumen des Tanks inklusive Verbindungsrohr im Kreislauf beträgt 20 ml, das Volumen jeder Kammer 120 ml. Als externe Magnetfeldquelle dient ein Permanentmagnet mit den Standardabmessungen 2 × 3 mm. Dieser ist oberhalb einer der kleinen Kammern, 1 cm vom Behälter entfernt, angebracht, wobei ein Ende zur Behälterwand zeigt. Die Temperatur wird auf 37 °C gehalten. Die Leistung der Rollenpumpe ist auf 50 % eingestellt, was einer Fördergeschwindigkeit von 17 cm/s entspricht. Als Kontrolle wurden Proben in einer Zelle ohne Permanentmagnete entnommen.
Eine Stunde nach der Verabreichung einer bestimmten Konzentration an magnetischen Nanopartikeln (MNP) wurde eine Flüssigkeitsprobe aus der Kammer entnommen. Die Partikelkonzentration wurde mittels UV-Vis-Spektrophotometer Unico 2802S (United Products & Instruments, USA) gemessen. Unter Berücksichtigung des Absorptionsspektrums der MNP-Suspension erfolgte die Messung bei 450 nm.
Gemäß den Richtlinien von Rus-LASA-FELASA werden alle Tiere in keimfreien Einrichtungen aufgezogen und gehalten. Diese Studie entspricht allen relevanten ethischen Bestimmungen für Tierversuche und Forschung und wurde vom Almazov National Medical Research Center (IACUC) ethisch genehmigt. Die Tiere hatten freien Zugang zu Wasser und wurden regelmäßig gefüttert.
Die Studie wurde an 10 narkotisierten, 12 Wochen alten, männlichen, immundefizienten NSG-Mäusen (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/Szj, Jackson Laboratory, USA) mit einem Gewicht von 22 g ± 10 % durchgeführt. Da die Immunität dieser Mäuse unterdrückt ist, ermöglichen sie die Transplantation menschlicher Zellen und Gewebe ohne Abstoßungsreaktion. Wurfgeschwister aus verschiedenen Käfigen wurden zufällig der Versuchsgruppe zugeordnet und entweder gemeinsam gehalten oder systematisch dem Einstreu anderer Gruppen ausgesetzt, um eine gleichmäßige Exposition gegenüber der gemeinsamen Mikroflora zu gewährleisten.
Die humane Krebszelllinie HeLa wurde zur Etablierung eines Xenograft-Modells verwendet. Die Zellen wurden in DMEM mit Glutamin (PanEco, Russland), ergänzt mit 10 % fötalem Kälberserum (Hyclone, USA), 100 KBE/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, kultiviert. Die Zelllinie wurde freundlicherweise vom Labor für Genexpressionsregulation des Instituts für Zellforschung der Russischen Akademie der Wissenschaften zur Verfügung gestellt. Vor der Injektion wurden die HeLa-Zellen mit einer 1:1-Trypsin-Versene-Lösung (Biolot, Russland) vom Kulturgefäß abgelöst. Nach dem Waschen wurden die Zellen in Vollmedium auf eine Konzentration von 5 × 10⁶ Zellen pro 200 μl suspendiert und mit Basalmembranmatrix (LDEV-FREE, MATRIGEL® CORNING®) (1:1, auf Eis) verdünnt. Die Zellsuspension wurde subkutan in die Haut des Oberschenkels der Maus injiziert. Das Tumorwachstum wurde alle 3 Tage mit einem elektronischen Messschieber überwacht.
Sobald der Tumor ein Volumen von 500 mm³ erreicht hatte, wurde dem Versuchstier in der Nähe des Tumors ein Permanentmagnet in das Muskelgewebe implantiert. In der Versuchsgruppe (MNPs-ICG + Tumor-M) wurden 0,1 ml einer MNP-Suspension injiziert und einem Magnetfeld ausgesetzt. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrollen (Hintergrund). Zusätzlich wurden Tiere verwendet, denen 0,1 ml MNP injiziert, aber kein Magnet implantiert wurde (MNPs-ICG + Tumor-BM).
Die Fluoreszenzvisualisierung von In-vivo- und In-vitro-Proben erfolgte mit dem Bioimager IVIS Lumina LT Series III (PerkinElmer Inc., USA). Für die In-vitro-Visualisierung wurden 1 ml synthetisches PLA-EDA-ICG- und MNP-PLA-EDA-ICG-Konjugat in die Vertiefungen der Mikrotiterplatte pipettiert. Unter Berücksichtigung der Fluoreszenzeigenschaften des Farbstoffs ICG wurde der optimale Filter zur Bestimmung der Fluoreszenzintensität der Probe ausgewählt: Die maximale Anregungswellenlänge beträgt 745 nm, die Emissionswellenlänge 815 nm. Die Software Living Image 4.5.5 (PerkinElmer Inc.) wurde zur quantitativen Messung der Fluoreszenzintensität der Konjugat-haltigen Vertiefungen verwendet.
Die Fluoreszenzintensität und Akkumulation des MNP-PLA-EDA-ICG-Konjugats wurden in vivo in einem Tumormodell an Mäusen gemessen, ohne dass ein Magnetfeld am Zielort angelegt wurde. Die Mäuse wurden mit Isofluran anästhesiert und anschließend 0,1 ml des MNP-PLA-EDA-ICG-Konjugats intravenös über die Schwanzvene injiziert. Unbehandelte Mäuse dienten als Negativkontrolle, um einen Fluoreszenz-Hintergrund zu erhalten. Nach der intravenösen Verabreichung des Konjugats wurde das Tier unter fortgesetzter Isofluran-Inhalation (2 %) auf eine Heizplatte (37 °C) in der Messkammer des Fluoreszenz-Imagers IVIS Lumina LT Serie III (PerkinElmer Inc.) platziert. Die Signaldetektion erfolgte 1 Minute und 15 Minuten nach der MNP-Injektion mithilfe des integrierten ICG-Filters (745–815 nm).
Um die Anreicherung des Konjugats im Tumor zu beurteilen, wurde der Bauchraum des Tieres mit Papier abgedeckt. Dadurch konnte die starke Fluoreszenz, die mit der Anreicherung von Partikeln in der Leber einhergeht, eliminiert werden. Nach der Untersuchung der Biodistribution von MNP-PLA-EDA-ICG wurden die Tiere tierschutzgerecht durch eine Überdosis Isofluran-Narkose euthanasiert, um die Tumorareale zu isolieren und die Fluoreszenzstrahlung quantitativ zu erfassen. Die Signalanalyse der ausgewählten Region von Interesse erfolgte manuell mit der Software Living Image 4.5.5 (PerkinElmer Inc.). Pro Tier wurden drei Messungen durchgeführt (n = 9).
In dieser Studie wurde die erfolgreiche Beladung der MNPs-ICG mit ICG nicht quantifiziert. Auch die Retentionseffizienz der Nanopartikel unter dem Einfluss von Permanentmagneten unterschiedlicher Form wurde nicht verglichen. Darüber hinaus wurde der Langzeiteffekt des Magnetfelds auf die Retention der Nanopartikel im Tumorgewebe nicht untersucht.
Nanopartikel mit einer durchschnittlichen Größe von 195,4 nm dominieren. Die Suspension enthielt außerdem Agglomerate mit einer durchschnittlichen Größe von 1176,0 nm (Abbildung 5A). Anschließend wurde die Probe durch einen Zentrifugalfilter filtriert. Das Zeta-Potential der Partikel beträgt -15,69 mV (Abbildung 5B).
Abbildung 5 Physikalische Eigenschaften der Suspension: (A) Partikelgrößenverteilung; (B) Partikelverteilung beim Zeta-Potential; (C) TEM-Aufnahme der Nanopartikel.
Die Partikelgröße beträgt im Wesentlichen 200 nm (Abbildung 5C) und besteht aus einem einzelnen magnetischen Nanopartikel (MNP) mit einer Größe von 20 nm und einer konjugierten organischen Hülle aus PLA, EDA und ICG mit geringerer Elektronendichte. Die Agglomeratbildung in wässrigen Lösungen lässt sich durch den relativ niedrigen Betrag der elektromotorischen Kraft einzelner Nanopartikel erklären.
Bei Permanentmagneten, wenn die Magnetisierung im Volumen V konzentriert ist, wird der Integralausdruck in zwei Integrale aufgeteilt, nämlich das Volumenintegral und das Oberflächenintegral:
Im Falle einer Probe mit konstanter Magnetisierung ist die Stromdichte null. Dann nimmt der Ausdruck für den magnetischen Induktionsvektor folgende Form an:
Für numerische Berechnungen verwenden Sie bitte das MATLAB-Programm (MathWorks, Inc., USA), akademische Lizenznummer ETU „LETI“ 40502181.
Wie in Abbildung 7, 8, 9 und 10 dargestellt, wird das stärkste Magnetfeld von einem Magneten erzeugt, der axial vom Ende des Zylinders ausgerichtet ist. Der effektive Wirkungsradius entspricht der Geometrie des Magneten. Bei zylindrischen Magneten, deren Länge größer als ihr Durchmesser ist, tritt das stärkste Magnetfeld in axial-radialer Richtung (für die entsprechende Komponente) auf; daher ist die Adsorption von magnetischen Nanopartikeln (MNP) bei einem Zylinderpaar mit einem größeren Aspektverhältnis (Durchmesser zu Länge) am effektivsten.
Abb. 7 Die Komponente der magnetischen Induktionsstärke Bz entlang der Oz-Achse des Magneten; die Standardgröße des Magneten: schwarze Linie 0,5×2 mm, blaue Linie 2×2 mm, grüne Linie 3×2 mm, rote Linie 5×2 mm.
Abbildung 8 Die magnetische Induktionskomponente Br steht senkrecht zur Magnetachse Oz; die Standardgröße des Magneten: schwarze Linie 0,5×2 mm, blaue Linie 2×2 mm, grüne Linie 3×2 mm, rote Linie 5×2 mm.
Abbildung 9 Die magnetische Induktionsstärkekomponente Bz im Abstand r von der Endachse des Magneten (z=0); die Standardgröße des Magneten: schwarze Linie 0,5×2 mm, blaue Linie 2×2 mm, grüne Linie 3×2 mm, rote Linie 5×2 mm.
Abbildung 10: Komponente der magnetischen Induktion in radialer Richtung; Standardmagnetgröße: schwarze Linie 0,5×2 mm, blaue Linie 2×2 mm, grüne Linie 3×2 mm, rote Linie 5×2 mm.
Spezielle hydrodynamische Modelle können eingesetzt werden, um die gezielte Abgabe magnetischer Nanopartikel (MNP) an Tumorgewebe zu untersuchen, Nanopartikel im Zielgebiet anzureichern und ihr Verhalten unter hydrodynamischen Bedingungen im Blutkreislauf zu bestimmen. Permanentmagnete können als externe Magnetfelder verwendet werden. Vernachlässigt man die magnetostatische Wechselwirkung zwischen den Nanopartikeln und verzichtet auf das Modell der magnetischen Flüssigkeit, genügt es, die Wechselwirkung zwischen Magnet und einem einzelnen Nanopartikel mit einer Dipol-Dipol-Näherung abzuschätzen.
Dabei ist m das magnetische Moment des Magneten, r der Radiusvektor des Punktes, an dem sich das Nanopartikel befindet, und k der Systemfaktor. In der Dipolnäherung weist das Magnetfeld des Magneten eine ähnliche Konfiguration auf (Abbildung 11).
In einem homogenen Magnetfeld rotieren die Nanopartikel ausschließlich entlang der Feldlinien. In einem inhomogenen Magnetfeld wirken Kräfte auf sie ein.
Wo ist die Ableitung einer gegebenen Richtung l? Außerdem zieht die Kraft die Nanopartikel in die ungleichmäßigsten Bereiche des Feldes, das heißt, die Krümmung und Dichte der Kraftlinien nehmen zu.
Daher ist es wünschenswert, einen ausreichend starken Magneten (oder eine Magnetkette) mit deutlicher axialer Anisotropie in dem Bereich zu verwenden, in dem sich die Partikel befinden.
Tabelle 1 zeigt die Fähigkeit eines einzelnen Magneten als ausreichende Magnetfeldquelle, MNP im Gefäßbett des Anwendungsfeldes einzufangen und zurückzuhalten.